John Connor (Nick Stahl) telah tumbuh menjadi pemuda dewasa usia 22 tahun. John hidup di jalanan tanpa ada pekerjaan dan rumah serta mencari nafkah dengan menjadi hacker. Tidak hanya itu, John juga tidak memiliki catatan resmi atau identitas sehingga tidak bisa dilacak oleh Skynet. Namun rasa aman yang dirasakannya harus berakhir dengan munculnya mesin pembunuh bertipe baru T-X (Terminatrix) yang kali ini berbentuk wanita (diperankan Kristanna Loken).
T-X yang dikirim Skynet dari masa depan ini jauh lebih berbahaya daripada T-1000 yang dikirim sebelumnya. Mesin pembunuh ini memiliki kemampuan lebih seperti bisa berganti bentuk, menjadi tidak tampak (invisible) dan bahkan bisa membawa senjata laser yang ditanam dalam tubuhnya, sesuatu yang tidak mampu dibawa Terminator terdahulu dari masa depan. Tetapi seperti kisah terdahulu, para pejuang perlawanan pun mengirim Terminator T-800 yang baru (sekali lagi diperankan oleh Arnold Schwarzenegger) untuk melindungi John Connor.
Kini John dan T-800 dengan keterbatasan teknologinya (tidak berubah sama sekali seperti T-800 terdahulu) harus menghadapi T-X yang memiliki teknologi jauh lebih canggih dan seperti tidak bisa dihancurkan. Namun bagaimana pun John dan T-800 harus melawan sekuat tenaga dan mencegah bencana kiamat sekali lagi karena kemunculan Skynet, komputer cerdas yang memutuskan umat manusia tidak berguna sehingga harus dimusnahkan. Walau chip komputer cikal bakal Skynet telah dimusnahkan 10 tahun lalu, namun perusahaan pengembang teknologi informasi, Cyberdyne Systems ternyata tetap melanjutkan proyek pengembangan Skynet secara rahasia.
